• English
  • Eesti

EL GMP Guideline Annex 16 - Certification by a Qualified Person and Batch Release

Printer-friendly version

EUDRALEX Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines

12.10.2016

Uus versioon EL GMP Annex’ist 16 tuli kohaldamisele 2016. aastal.

Annex 16 käsitleb:

ravimeid: inimtervishoiu- ja veterinaarravimeid;
osalist tootmist / partial manufacturing ja valmisravimeid / finished products;
ravimite tootmist EL/EMP-s / manufacturing at sites in the EU ja
ravimite importi 3. riikidest / manufactured outside the EU, importation.

Käsitleb teatud osas:

uuringuravimeid inimtervishoius:
The principles of this guidance also apply to investigational medicinal products (IMP) for human use, subject to any difference in the legal provisions and more specific guidance published by the European Commission;
Annex 16 ’põhimõtted’ kehtivad ka uuringuravimitele, kuid vahepeal on uuringuravimitega olnud EL-s palju arutelusid ja muudatusi ning Annex 16 viitab võimalikele erisustele teistes regulatsioonides, mida tuleb arvestada lisaks Annex’ile 16 (paraku on praegu uuringuravimite regulatsioonidega ebamäärane, üleminekuperioodi seis).

Ei käsitle:

toimeaineid (ei maksa ka punkti 1.5.5 ekslikult lugeda toimeainete mõttega; 1.5.5 käsitleb ravimite importi; kuid 1.5.5 võib kõne alla tulla pooltoodete impordil 3. riikidest)

QP – Qualified Person, Eestis pädev isik tootmise (ja 3. riigist impordi) tegevusloal.

 

Uus Annex 16 ei muuda seniseid põhimõtteid - endiselt on olemas QP tegevus ning QP annab hinnangu, et ravim on toodetud ja kontrollitud vastavalt tootmise reeglitele ning vastavalt ravimi müügiloale.

 

Release on mõiste, mida eri inimesed on aegade jooksul erinevalt kasutanud ja sisustanud.
Traditsiooniliselt on release kontekstis enamasti mõeldud QP tegevust. Kuid mitte alati, ning EL ravimidirektiive vaadates ei ole release tegelikult must-valgelt seotud QP tegevusega.

Annex 16 muutmisel arvestati, et on ettevõtteid/korporatsioone, kus on ametlikult eristatud:

1. etapp QP sisulisele tegevusele;
2. etapp müüki laskmisele, mis on administratiivne ning mida ei tee enamasti / ei pea tegema QP.

Nende etappide eristamiseks on nüüd Annex’is 16 osaliselt uus terminoloogia:

1. batch certification ehk quality release
2. release for sale

Ei ole tingimata vaja korraldada kahte eraldi ametlikku etappi; 2. etapp võib olla lahutamatu osa QP toimingutest. Praktikas sageli siiski on nii, et 1. QP annab partiile sisulise hinnangu ning seejärel 2. keegi teine näiteks muudab partii staatust lao andmebaasis, mis võimaldab partiile koostada arve ning ravimisaadetise kliendile välja saata.
Tööeeskirjade/SOP aspektist ei ole midagi valesti, kui nii QP sisuline tegevus (batch certification) kui müüki laskmine (release for sale) on kirjeldatud näiteks tööeeskirjas pealkirjaga „Partii vabastamine“. Kuid ettevõte võib valida teistsuguse lahenduse.

Uues Annex’is 16 on paraku kohti, kus release sõna kohtamisel ei ole esialgu selge, mida on mõeldud ning peab vaatama konteksti. Annex 16 muutmisel kaaluti, kas release sõnast üldse loobuda ja see millegi muuga asendada, kuid oli põhjuseid, miks seda siiski ei olnud mõistlik teha. Tulemus võib kohati endiselt segadust tekitada, nii et teema käsitlemisel (nt lepingute ja tehniliste kokkulepete koostamisel) tuleb osapooltega kindlasti selgeks teha, millest õigupoolest räägitakse.

Eesti õigusakte ei ole uue Annex 16 pärast muudetud. Ravimiseaduses on endiselt mõiste „partii vabastamine“, mille all on mõeldud QP tegevust = batch certification = quality release.
Ravimite tootmise eeskirjas (määrus nr 74) on üks koht, mis kaasab ka batch certification mõiste:
.. dokumente tuleb säilitada ... pärast  partii vabastamist (sertifitseerimist) ...

Siinses infokirjas on segaduse suurendamise vältimiseks kasutatud väljendit „partii sertifitseerimine“. Igapäevatöös võib endiselt rääkida partii vabastamisest, kui ettevõtte sisene mõistete kasutus sellega klapib.

 

Lisaselgitused ravimiametilt Annex 16 kohta:


1. etapp QP sisuline tegevus (hinnang partii kohta)

Uus Annex 16 kasutab QP tegevuse kohta mõisteid:
batch certification  ehk  quality release.
Neid mõisteid esineb Annex 16 eri kohtades; konkreetne alaosa QP tegevuse kohta:
1. THE PROCESS OF CERTIFICATION
ning sellega seonduvad:
2. RELYING ON GMP ASSESSMENTS BY THIRD PARTIES
3. HANDLING OF UNEXPECTED DEVIATIONS

Mõiste batch certification QP tegevuse kontekstis esineb juba algselt EL ravimite ülddirektiivides 2001/83 ja 2001/82.
Annex’isse 16 on lisaks tekitatud mõiste quality release, mis ei tähenda analüütilist testimist, vaid QP tehtavaid ülevaatusi, hinnanguid, otsuseid.

Ravimi müügiloas näidatakse endiselt batch certification site - ettevõte, mille juures toimub 1. etapi QP tegevus.

Tootja QP peab hindama muuhulgas ka partii vastavust müügiloale, st QP-l peab olema teave, mis on müügiloa dokumentides kirjas (spetsifikatsioonid, tootmisprotsess jne). Kui tootja ise ei ole kogu müügiloa dokumentatsiooni omanik, siis vajalikud osad müügiloa dokumentatsioonist peavad jõudma QP kätte; ML hoidja väited konfidentsiaalsusest ei ole selles kontekstis relevantsed.

 

2. etapp Müüki laskmine

Annex 16 teksti on eraldi toodud toiming, mis ei ole mõeldud QP tegevusena:
release for sale / release for sale or supply in the EU or for export /
release to market or for export / released for sale or supply to the market.

Neid väljendeid esineb Annex 16 eri kohtades; konkreetne alaosa müüki laskmise kohta:
4. THE RELEASE OF A BATCH

Konkreetseid nõudeid ja kriteeriume müüki laskmise etapi kohta Annex 16 ei esita.
Tootja siseprotseduur ja tingimused müüki laskmiseks on tootja enda kehtestada.
Ainus konkreetne tingimus Annex 16 järgi: peab olema kindel teave, et QP on ära teinud batch certification’i ning ei tohi eksikombel juhtuda, et kliendile tarnitakse uncertified batch.

Müüki laskmise tulemusel saab partii määrata nn väljastuslattu - transfer to saleable stock.
Transfer ei tähenda tingimata ravimikastide füüsilise asukoha muutmist, transfer võib tähendada ka näiteks lao andmebaasis partii staatuse muutmist.


2. etapp Müüki laskmine saab toimuda üksnes pärast seda, kui on toimunud 1. etapp QP tegevusega.
Kuniks 1. etappi ei ole toimunud, on tegu uncertified batch’iga.

 

Annex 16 lõpus nüüd näidis Batch certificate jaoks.

Batch certificate väljendab QP sisulist hinnangut.
Kuidas just sellise dokumendi kasutamine edaspidi EL-s tegelikkuseks saab, ei ole praegu selge.

Annex 16 sisaldab nüüd lõiku control report kohta.

The control report referred to in ... Directive 2001/83/EC... or another proof for release to the market in question, based on an equivalent system, should be made available for the batch in order to be exempted from further controls when entering another Member State

Control report mõiste on algselt pärit EL ravimite ülddirektiividest 2001/83 ja 2001/82; mõiste on direktiivides ammusest ajast ning direktiivide sõnum on, et niisugune dokument peab partii kohta olema, kui partii liigub EL liikmesriikide vahel. Control report eesmärk on näidata, et partiil on olemas QP sisuline hinnang ning ei ole vaja teha uuesti näiteks analüütilist testimist (exempted from further controls).
Vormi ja sisu sellele dokumendile direktiivid ei kehtesta.

Tegelikkuses on direktiivide control report sätte rakendamisega liikmesriikides varieeruvad olukorrad; seda teemat siinne infokiri laiemalt ei käsitle; kordusena Annex 16 tekst:
control report or another proof for release to the market in question, based on an equivalent system - niisuguse sõnastuse mõte on luua võimalus näidata turustajate / hulgimüüjate jaoks partii sertifitseerimist muul viisil kui paberil dokumendiga, nt juurdepääsu loomine tootja andmestikule veebikeskkonnas vm.

Dokumendid, mis partii kohta turustuahelates liiguvad, on praktikas pealkirjastatud erinevalt, control report sõnu neis ei esine, control report on üldmõiste.
Control report ja batch certificate rakendamine tegelikkuses ei ole EL-s praegu paraku ühtlustatud.

Eestis on olemas määrus ravimite hulgimüügi kohta (määrus nr 27), mis juba üsna ammusest ajast sisaldab väljendit: kvaliteeti tõendav dokument (kvaliteedisertifikaat). Täpsemalt selle sisu ega vormi määruses ei ole, lähtudes olukorrast, et ravimipartiidele on tootjad aegade jooksul andnud varieeruvate pealkirjade ja sisuga dokumente. Kvaliteedisertifikaat on üldmõiste.


Annex 16 ei ole kirjutatud selleks, et anda vastuseid kõikvõimalikele stsenaariumitele, mis konkreetses ettevõttes või ettevõtete vahel kujundatakse. Milliseid lepinguid ja dokumente vaja oleks, milline stsenaarium on aktsepteeritav jne tähendab juhtumipõhist arutamist.


Ravimite importi 3. riikidest käsitletakse Annex’is üksnes 16 teatud ulatuses; ELs on plaan teha GMP Guideline’ile uus Annex 21 impordi teemal.


Veel mõned ääremärkused ravimiametilt Annex 16 kohta:

process of batch releaseEsineb ühes kohas; hõlmab seal nii QP tegevust kui müüki laskmist:
The process of batch release comprises of:
... certification ... by a QP...
... transfer to saleable stock and/or export ...
batch certification
(by QP)
Kontekst: valmisravim.
confirmation
(by QP)

Kontekst: osaline tootmine; etapid, mis eelnevad valmisravimi saamisele
(nt ettevõte1 toodab hulgitablette ja väljastab ettevõttele2  lõplikuks pakendamiseks; ettevõtte1  QP annab hulgitablettide partiile confirmation’i).

Confirmation väljendab kinnitust (ainult) tehtud toimingute ulatuses (mitte kogu partii kui sellise hinnangut).
Tasub vaadata confirmation’i näidist Annex 16 lisas Appendix II, nt:
description of the manufacturing stage ...
reference to the Technical Quality Agreement...
terms described in the Agreement for ensuring compliance with the
requirements of the Marketing Authorisation(s)

batch certification (by QP) ... represents the quality releaseUus väljend quality release, et oleks eristatav toimingust release for sale.
certification is recorded in a register
or equivalent document
- Mis ja milline peaks olema register, ei ole täpsustatud;
võib olla korraldatud ettevõte valitud formaadis;
oluline, et konkreetse partii certification on jälgitav ning kiirelt otsitav.
Kui näiteks konkreetse partii certification’i kuupäeva otsimiseks on vaja välja võtta ja läbi vaadata tootmisprotokollid, siis selline lahendus ei ole võrdväärne ülevaatlikule registrile.
- Register /equivalent document võib olla elektroonne.
- Annex 16 tekst ei sisalda siinkohal sõna confirmation, kuid ka pooltoodetele antud confirmation’id peavad olema jälgitavad (üldise dokumenteerimise nõude järgi).
- Kui QP teeb lõpliku sertifitseerimise / batch certification’i valmisravimi partiile ning kui pooltoote partii on toodetud teises EL ettevõttes, oleks hea, kui register annaks viite eelneva etapi confirmation’i(te)le.
certification is permitted under the terms of the MIAEttevõtjal, kelle juures QP töötab, peab olema tootmise tegevusluba, mis annab õiguse konkreetstete ravimite/ravimvormide partiide sertifitseerimiseks.
supply chain ... subcontractors of critical steps ...
available for the QP ...
preferably be in the format of ... diagram
Ravimi koostisainete ja kõikvõimalike materjalide kvaliteedi mure on püsiv ning muret suurendab asjaolu, et tarneahelad ja tellimustööde korraldused on keerukad ja mitmetasandilised.
Annex 16 esitab soovituse, et ravimi valmissaamine oleks näidatud visuaalselt kergesti hoomatavana - joonisel / skeemil.
Tootmisprotsessi etappide kujutamine skeemil on enamasti juba varasemast harjumuspärane; sarnasel viisil võiks kujutada kogu materjalide ja tellimustööde ahelat ja kõrvalharusid (kui olukord on keerukas).
rely (QP relies on)

Rely sõna on kasutatud, kui QP tugineb oma hinnangu andmisel näiteks
üldise kvaliteedisüsteemi elementidele, ettevõtte teiste töötajate täidetud ülesannetele (näiteks teatud andmete või dokumentide olemasolu ülevaatus „QP eest“), tellimustöödele, teiste tehtud audititele.

Näiteks:
QP ei pea ise olema hinnanud, kas toimeaine tootmine vastab GMPle ja turustamine GDPle;
ei pea isiklikult üle kontrollima, kas on-going stabiilsusuuring endiselt toetab konkreetse ravimi kvaliteeti;
ei pea isiklikult pidevalt jälgima kaebusi (valikulised näited).

Kuid QP vastutus on, et neid ülesandeid täidavad kompetentsed inimesed ning et vajalikud asjad on tehtud. Kuidas QP seda vastutust täidab, on QP ja ettevõtte korraldada; muuhulgas näiteks: QP-le on kättesaadavad andmestikud (nt tabel tarnijate staatustega), süsteemselt salvestatud failid audititest, kaebuste logid jne.

Kui tootja tugineb teiste firmade tehtud audititele, siis tähelepanuks lõik Annex’ist 16:
The QP should ensure that a written final assessment and approval of third party audit reports have been made - minimaalselt peab olema tehtud vähemalt see, et tootjas endas on auditi raport läbi loetud, hinnatud ja heaks kiidetud.

Kui tootja korraldab tellimustööna kriitilist etappi – näiteks steriliseerimist – peab QP isiklikult olema teadlik auditi tulemustest. Annex 16:
Outsourced activities with critical impact ...QP should be aware of the outcome of an audit...

share (QP shares)

Share sõna on kasutatud, kui QP jagab oma vastutust teiste QPdega ELs/EMPs;
vastutuse jagamist on võimalik teha sel tasandil, et on olemas teise QP hinnang või kinnitus - näiteks kui osaliste tootmistoimingute korral on olemas teise QP confirmation eelneva tootmisetapi kohta (teine QP võib olla teises ettevõttes või ka samas ettevõttes).

Valmisravimi partiid sertifitseeriv QP peab saama info kõrvalekallete kohta ka eelnevates tootmisettappides:
should be aware of and take into consideration any deviations which have the potential to impact compliance with GMP and/or compliance with the MA.
Kuidas teistelt QPdelt info saabub, seda korraldatakse omavaheliste protseduuride, lepingute, technical agreement’idega.

release for sale

„Müüki laskmine“ on ravimiameti siseselt kasutusele võetud väljend, ettevõtted on vabad kasutama teisi neile sobivaid väljendeid.

Ettevõte ei pea tingimata niisugust administratiivset toimingut eraldi protseduurina kehtestama. Tuleks küll meeles pidada, et QP tehtavale partii sertifitseerimisele sageli siiski järgnevad mõned toimingud, mille järgselt „laoprogramm võimaldab partiid müüa“.
Neid toiminguid ei tee enamasti QP ise, vaid need tehakse lao-/müügi-/logistika tasandil.