Kliinilised uuringud

Tänapäevase arstiteaduse alus on põhimõte, et inimeste ravimiseks kasutatakse ainult tõestatult tulemuslikke ja ohutuid viise. Ravi ohutust ja tulemuslikkust saab hinnata mitmel viisil, lõplikke järeldusi saab siiski teha ainult inimuuringute põhjal. Ka Eesti arstiteaduse arengu üks osa on siin tehtavad ravimiuuringud. Seeläbi suureneb ka võimalus, et arsti juurde minnes tehakse inimesele ettepanek neist mõnes osaleda.

Kliiniline uuring on kliiniline uurimus, mille puhul on täidetud üks järgmistest tingimustest:

a) uuringus osalejale konkreetse ravistrateegia määramine otsustatakse eelnevalt ning see ei jää asjaomase liikmesriigi tavapärase kliinilise praktika piiresse;
b) uuritavate ravimite väljakirjutamise otsus langetatakse koos otsusega uuringus osaleja kliinilisse uuringusse kaasamise kohta või
c) lisaks tavapärase kliinilise praktika järgimisele tehakse uuringus osalejatega diagnostilisi või jälgimisega seotud lisaprotseduure;

Eestis tehtava ravimi kliinilise uuringu taotlustoimikut hindab Ravimiamet, kaasates hindamisse vastava valdkonna eksperte ja eetikakomiteed. Eetikakomitee hindab uuringu läbiviimise eetilisi ning Ravimiamet teaduslikke ja õiguslikke külgi.

Käimasolevad uuringud

Videost saad teada, mis on ravimi kliiniline uuring ja missuguseid faase see endas sisaldab. Kuidas veendutakse ravimi tõhususes, kvaliteedis ja ohutuses – just sellele, aga ka teistele küsimustele saab siit videost vastuse. 

Uuringute lisateave

Alates 31.01.2023 toimub ravimi kliinilise uuringu algatamine üleeuroopalise portaali CTIS kaudu. Rohkem infot kliiniliste uuringute otsekohalduva määruse nr 536/2014 kohta leiate siit.
Siseriiklikult on kliinilised uuringud reguleeritud Ravimiseaduse (5. peatükk) ning vastavate määrustega. Eesti seadusandluse kohta leiab täiendavat infot Ravimiameti kodulehelt vastavast peatükist.

Kliinilise uuringu sponsor on üksikisik, ettevõte, institutsioon või organisatsioon, kes vastutab kliinilise uuringu algatamise, juhtimise ja/või rahastamise korraldamise eest.

Kliinilist uuringut võib teha Terviseametis registreeritud arst või hambaarst oma pädevuse piires. Igas uuringukeskuses peab olema vastutav uurija, kes tagab selles keskuses toimuva uuringu vastavuse nõuetele ning on kontaktisikuks Ravimiametiga suhtlemisel.

Olulised muudatused on muudatused, mis mõjutavad kliinilises uuringus osaleja ohutust või õigusi või uuringu teaduslikku väärtust käigus saadud andmete usaldusväärsust ja stabiilsust. Olulisteks muudatusteks võivad olla näiteks: tulemusnäitajate muutused, uued andmed ravimi omaduste kohta, uuringusse kaasamis- ja väljaarvamiskriteeriumite muutus, uuringuravimi annustamise muutus jne.

Täpsem info oluliste muudatuste kohta koos näidetega on leitavad Euroopa Komisjoni Eudralex vol 10 küsimuste-vastuste dokumendis (Questions and Answers Document – Regulation (EU) 536/2014) IV lisas (Annex IV. Classification of changes to ongoing clinical trials).

Eetikakomiteele esitatud oluliste muudatuste otsused väljastatakse Ravimiameti haldusotsusena: Ravimiameti poolt allkirjastatud .asice konteiner sisaldab eetikakomitee kooskõlastust.

Pärast Ravimiameti kliinilist uuringut lubava otsuse saamist võib sisseveoõigust omav isik (tegevusloaga hulgimüüja, tervishoiuteenuse osutamise tegevusloa omaja)  kliinilises uuringus kasutatavad ravimid maale tuua. Sisseveol Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriigist nõutav Ravimiameti teavitamine. Impordil (sisseveol ühendusvälisest riigist) tuleb taotleda eriluba. Sisse- ja väljaveoteavitused ning eriloa taotlused palume esitada Ravimiametile Kliendiportaali kaudu.

Kui kliinilise uuringu raames kasutatav uuringuravim, võrdlusravim või täiendav ravim kuulub sotsiaalministri 18.05.2005. a määruse nr 73 lisas 1 loetletud narkootiliste või psühhotroopsete ainete hulka, võib selliseid ravimeid sisse tuua ja välja viia vaid ravimite hulgimüügiettevõte, kellel on eritingimusena märgitud õigus käidelda narkootilisi või psühhotroopseid aineid. Sisse- või väljaveoloa taotlus tuleb esitada sotsiaalministri 18.02.2005 määruse nr 31 §4 lg 8 kohaselt, näidates taotlusel lisaks kliinilise uuringu teostamiseks Ravimiametis antud viitenumbri. Narkootiliste ja psühhotroopsete ainete sisse- või väljaveoloa taotlemise eest tuleb tasuda riigilõivu.

Euroopa Komisjoni delegeeritud määruse (EL) 2016/161 artikkel 25 punkt 4 c kohaselt on apteekidel kohustus müügiloaga kliinilise uuringu ravimitel (uuritav või täiendavad ravimid) ainulaadset identifikaatorit kontrollida ja kasutuselt kõrvaldada.

Euroopa Komisjoni juhiste kohaselt ei kohaldata turvaelementide nõuet kliinilises uuringus kasutataval müügiloaga ravimil vaid juhul, kui ravimi tootmisel on teada, et seda kasutatakse üksnes kliinilises uuringus.Ravimiseadus lubab uuringuravimeid uuringukeskusesse viia otse, st hulgimüüja vahenduseta või läbi hulgimüüja. Hulgimüüjal ei ole kohustust kliinilises uuringus kasutatavate müügiloaga ravimite ehtsust kontrollida. Seega võib uuringu sponsor selliste ravimite turvaelementide kontrolli ja ainulaadse identifikaatori kasutuselt kõrvaldamist korraldada mitmeti:

  • kui uuringukeskuses on ravimite vastuvõtjaks ja väljastajaks haiglaapteek, siis teeb kliinilises uuringus kasutatavate müügiloaga ravimite ehtsuse kontrolli ja ainulaadse identifikaatori kõrvaldamise haiglaapteek;
  • kui kliinilises uuringus kasutatavad täiendavad ravimid ostetakse üldapteegist, siis täidab neid kohustusi üldapteek;Kui uuringuravimid liiguvad otse uuringukeskusesse, kuid seal puudub apteek, on võimalik ravimite ehtsust kontrollida ja ainulaadne identifikaator kasutuselt kõrvaldada kasutades Ravimite Ehtsuse Kontrolli Sihtasutuse (REKS) veebilahendust (täpsem info REKS kodulehel). 

Viited

Ravimiamet inspekteerib kliinilisi uuringuid tulenevalt nende riskipõhisusest, eesmärgiga tagada uuringus osalejate õigused, ohutus  ja heaolu ning uuringuandmete usaldusväärsus. Kliinilise uuringu inspektsioonil hinnatakse uuringu teostamist vastavalt uuringuplaanile, headele kliinilistele tavadele ning kehtivatele õigusaktidele.

Reeglina annab Ravimiamet kliiniliste uuringute inspektsioonidest ette teada, seda ei tehta eeldatava mittevastavuse kontrollimisel, kui ette teavitamine võib seada ohtu inspektsiooni eesmärgi saavutamise.

Inspektsioon koosneb erinevatest osadest: ava- ja lõpukoosolek, ringkäik inspekteeritavas asutuses/keskuses, intervjuud inspekteeritavatega ning dokumentide läbivaatus.

Inspektsioonil tuvastatud mittevastavused jagatakse kolme kategooriasse: kriitilised, olulised või vähemolulised. Lisaks võib inspektor teha tähelepanekuid eesmärgiga parandada edaspidi uuringu kvaliteeti või vähendada potentsiaalsete leidude teket tulevikus.

Inspektsiooni järel koostab inspektor inspektsiooniakti, mis sisaldab inspektsioonil kontrollitud faktilise olukorra ja tuvastatud mittevastavuste kirjeldust. Mittevastavuste puhul määrab inspektor tähtaja ennetus- ja parandusmeetmete rakendamise tegevuskava esitamiseks ja hindab esitatava kava sobivust. Inspektsiooni lõppemisest antakse teada, kui akt on valmis ja vajadusel sobiv tegevuskava esitatud.

Inspektoril on õigus teha ettekirjutus mittevastavuste kõrvaldamiseks (sh selle mitte täitmisel rakendada sunniraha), algatada väärteomenetlus, teha järelkontroll või esitada ettepanek ravimi kliinilise uuringu peatamiseks/lõpetamiseks.

Ravimiamet võib määrata inspektoreid saatma Ravimiameti kolleege ning vajadusel kaasata sobiva kvalifikatsiooniga väliseksperte.

Kui Ravimiamet osaleb Euroopa Ravimiameti koordineeritava tsentraalse müügiloa protseduuriga seotud kliiniliste uuringute inspektsioonides, lähtutakse inspektsiooni tegemisel Euroopa Komisjoni ja Euroopa Ravimiameti juhistest, kliiniliste uuringute headest tavadest, Helsingi Deklaratsioonist ning kehtivast kohalikust ja rahvusvahelistest õigusaktidest.

Kliiniliste uuringute määrusele nr 536/2014 vastavate uuringute ohutusalase raporteerimise info on leitav siit.

Direktiivile 2001/20/EÜ vastavate uuringute ohutusalase raporteerimise info on leitav siit.

Enne turuletulekut on vaja veenduda, et ravimid toimivad ja on piisavalt ohutud. Selles etapis on kliiniliste uuringute tegemine enamasti ravimitootja pärusmaa ning vaja on tõestada, et valdavalt platseebo kasutamisega on uus ravim efektiivsem ja kõrvaltoimed on talutavad.

Müügiloa saamise ajaks ei ole ravimitööstusel tehtud just palju uuringuid, mis võrdleksid ravimeid omavahel või ravimeid teiste meetoditega (nt kirurgiline sekkumine, psühhoteraapia, elustiili muutus jne), aga just seda teavet on vaja igapäevaste raviotsuste ja riiklike tervishoiuotsuste tegemisel ning selliste võrdlusuuringute tegemisel on oluline roll akadeemilistel kliinilistel ravimiuuringutel. Lisaks on akadeemilistel uuringutel ka teatav kontrollifunktsioon - kommertsuuringutest saadava teabe tasakaalustamine.

Akadeemiline kliiniline uuring on kliiniline uuring, mida ei rahasta ärilistel eesmärkidel farmaatsia- või biotehnoloogiaettevõte, vaid avalik-õiguslikud isikud või asutused (tavaliselt ülikoolid või meditsiinifondid). Sageli keskenduvad akadeemilised uuringud juba olemasolevate ravimeetodite optimeerimisele ja täiendamisele: näiteks hinnatakse, kuidas võiks müügiloaga ravimite kombineerimine parandada ravitulemusi, või uuritakse, kas müügiloaga ravimit võiks kasutada ka mõne muu näidustuse puhul. Enamasti on akadeemiliste uuringute algatajateks arst-uurijad või akadeemilised uurimisorganisatsioonid.

Akadeemilistele ravimiuuringutele kehtivad üldjoontes täpselt samasugused nõuded, nagu mis tahes uuringu algataja puhul. Samas tehakse akadeemiliste uuringute puhul teatud erandeid, mis puudutavad erialase hindamistasu maksmist ning kindlustuskaitset.

Teave kliinilise uuringu taotluse esitamise kohta on leitav pealkirja alt „Ravimi kliinilise uuringu algatamine“.

Hindamistasust vabastamine:

Ravimiseadus § 997 lg 3:

Ravimiamet vabastab sponsori erialase hindamise tasu maksmise kohustusest, kui on täidetud kõik järgmised tingimused:

  1.   sponsor on esitanud vastava avalduse;
  2.   ravimi kliinilise uuringu sponsoriks on kehtivat tegevusluba omav tervishoiuteenuse osutaja, sõltumatu teadusasutus või arstide erialaorganisatsioon;
  3.   käesoleva lõike punktis 2 nimetatud isik või asutus ei saa uuritava ravimi tootjalt või selle esindajalt uuringu tegemise eest rahalist ega muud tasu.

Akadeemiliste uuringute puhul ei ole vaja täiendavat (era)kindlustuse kaitset, kui uuringus osaleja on ravikindlustatud:

Ravikindlustuse seadus § 26 lg 7:

Haigekassal on tagasinõudeõigus teadusuuringu sponsori suhtes, kui kindlustatud isiku ravikindlustushüvitise saamise vajadus on tekkinud seoses osalemisega teadusuuringus, välja arvatud juhul, kui tegemist on ravimi või meditsiiniseadme kliinilise uuringuga ja uuringu sponsor on vastavalt ravimiseaduse § 997 lõikele 3 erialase hindamise tasust vabastatud.

Kliinilised ravimiuuringud on ajalooliselt jaotatud nelja faasi, mis peegeldavad uuringu eesmärke, osalejate umbkaudset arvu ning muid omadusi. Selline jaotus on kliiniliste uuringute nüansirikkas ja kiiresti arenevas maailmas mõnevõrra aegunud. Tänapäeval eristatakse faasidel alajaotusi, kombineeritakse mitmeid faase ühes uuringus ning vahel jäetakse mõni faas ravimi arenduses sootuks vahele. Sellegipoolest aitab ajalooline jaotus ravimiuuringutest ülevaadet saada.     

Esimese faasi uuringute eesmärgiks on hinnata esimest korda ravimi ohutust inimestel. Lisaks hinnatakse farmakokineetikat – seda, kuidas ravim organismi satub, seal jaotub, muutub ja väljutatakse. Esimesed uuringud viiakse sageli läbi väikesel hulgal tervetel vabatahtlikel.

Teise faasi uuringute eesmärgiks on ravimi mõju ja ohutuse uurimine suhteliselt väikesel hulgal patsientidel, et veenduda, kas ravimil üldse on loodetud ravitoime ning leida paslik annus.

Kolmanda faasi uuringutesse kaasatakse suurem arv patsiente, et tõestada veenvalt ravimi positiivne kasu/riski suhe, st et ravimist saadav kasu on suurem kui võimalike kõrvaltoimete tekitatud kahju.

Neljanda faasi uuringud viiakse läbi pärast ravimi kasutusele lubamist eesmärgiga hinnata ravimi pikaajalise kasutamise mõju ja kohta teiste raviviiside seas.

Alates 20.10.2016 saab tutvuda ravimitootjate poolt Euroopa ravimiametile (EMA) müügiloa saamiseks esitatud kliiniliste andmetega, sh teabega ravimuuringutes kasutatud meetodite ja uuringutulemuste kohta. Andmete avalikustamine võimaldab saada rohkem teavet ravimite müügiloa andmise tausta kohta ja teadlased neid andmeid hõlpsamini sõltumatu analüüsi tegemiseks kasutada.


Teavet kliiniliste uuringute kohta saab e-aadressil [email protected] või telefonil 737 4140.

Geneetiliselt muundatud organismide kasutamiseks kliinilistes uuringutes on vajalik nii Ravimiameti kui ka Geenitehnoloogiakomisjoni luba. Selleks tuleb Ravimiametile esitada koos tavapärase kliinilise uuringu taotlusega Euroopa komisjoni GMO ühise taotluse, mille Ravimiamet edastab geenitehnoloogiakomisjonile hinnangu andmiseks. Otsus kliinilise uuringu heakskiitmise üle tehakse geneetiliselt muundatud organismi kasutamise puhul 90 päeva jooksul.

Ülevaade Euroopa Liidu riikide nõuetest GMO-d sisaldavatele kliinilistele uuringutele

 

EL-i kliiniliste uuringute määruse kohaselt võib meditsiiniseade mängida rolli erinevates kontekstides:

a) Uuringu objektiks on üks lahutamatu toode, mis on meditsiiniseadme ja ravimi kombinatsioon: hinnates, kas toode kuulub ravimi või meditsiiniseadme mõiste alla, tuleb erilist tähelepanu pöörata peamisele toimeviisile. Kui uuringu objektiks olev toode on ravim, tuleb lähtuda kliiniliste uuringute määrusest nr 536/2014. Kui objektiks olev toode on meditsiiniseade, kliiniliste uuringute määrus ei kehti. Näiteks on eeltäidetud süstla (prefilled syringe) puhul tooteks tavaliselt ravim, mistõttu allub sekkuv uuring kliiniliste uuringute määrusele.

b) Uuringu objektiks on ravim, aga kliinilise uuringu käigus kasutatakse ka meditsiiniseadmeid. Samas ei uurita meditsiiniseadme omadusi. Sellistel juhtudel kohaldatakse kliiniliste uuringute määrust. Kasutatavad meditsiiniseadmed peavad vastama EL-i eeskirjadele, mis puudutavad meditsiiniseadmete turustamist ja kasutuselevõtmist.
Eestis tegeleb meditsiiniseadmete reguleerimisega Terviseamet: [email protected].

c) Uuringu objektiks on kaks eraldi toodet: üks on ravim ja teine on meditsiiniseade. Sellistel juhtudel kohaldatakse kliiniliste uuringute määrust uuringu aspektis, mille käigus uuritakse ravimit. Uuringus kasutatava(te) meditsiiniseadme(te) puhul kohaldatakse vastavaid meditsiiniseadmetele kehtivaid EL-i nõudeid ja eeskirju.

Laps ei ole väike täiskasvanu, tema organism on oluliselt erinev täiskasvanu omast ning seetõttu erineb ka vastus ravimi toimele -  täiskasvanutel tehtud ravimiuuringute tulemusi ei saa üle kanda lastele.Lapse uuringus osalemiseks on vaja lapse seadusliku esindaja, tavaliselt lapsevanema, nõusolekut. Ka lapsele tuleb vastavalt vanusele selgitada uuringu mõtet ning küsida tema nõusolekut.

Küsimused, mida küsida arstilt, kes kutsub ravimiuuringus osalema:

  • Mis kasu sellest uuringust tulevastele patsientidele on?
  • Kas uuringu on heaks kiitnud Ravimiamet ja eetikakomitee?
  • Kas uuringul on kindlustuskaitse, millised on selle tingimused?
  • Millised on uuringust tulenevad ohud?
  • Millised on teised ravivõimalused, kui ma uuringus ei osale?

Ravimi kliiniline uuring on selles osalejale tasuta. Uuringus osalejalt on keelatud nõuda tasu uuritava ravimi, täiendava ravimi, ravimi manustamiseks kasutatava meditsiiniseadme ja uuringuplaanis konkreetselt nõutud protseduuri eest.

Ligipääs riiklikule tervise infosüsteemile (TIS)

Ligipääs riiklikule tervise infosüsteemile on lubatud üksnes tervishoiuteenuse osutamise raames tervishoiuteenuse osutajal.

 Uuringu monitoorijal ja audiitoril puudub õigus kontrollida patsiendi terviseandmeid riiklikust tervise infosüsteemist.

Tervishoiuteenust osutavate uuringukeskuste elektroonilised andmebaasid

Kui uuringu algdokumendid sisalduvad uuringukeskuse elektroonses infosüsteemis, peab see süsteem olema valideeritud ning vastavuses ICH GCP E6 nõuetega.  Kui vastav süsteem ei ole selleks piisav, tuleb teha algdokumentidest sertifitseeritud koopiad ning hoida neid paberkandjal.

Kui uuringus osaleja on andnud vabatahtliku nõusoleku, et lisaks uurijale võivad tema andmeid vaadata ka sponsori esindajad, sh uuringu monitoorijad, auditoorid ning uuringut kontrollivate/jälgivate ametiasutuste töötajad, siis  otsustab iga uuringukeskus ise, kas ligipääsu andmine uuringus kasutatavale uuringukeskuse elektroonsele infosüsteemile on tehniliselt teostatav.

Kui elektroonses infosüsteemis puudub võimalus anda individuaalne ligipääs sponsori esindajatele ja/või uuringut kontrollivatele ametiasutustele, tuleb teha andmebaasis olevatest visiitidest ja kokkuvõtetest valideeritud väljatrükid.

Kaugmonitoorimine

Algandmete kaugmonitoorimine (remote source data verification) ei ole Eestis lubatud, kuid teha võib kohapealset ja tsentraalset järelevalvet. Kohapealset järelevalvet tehakse uuringukeskustes. Tsentraalne järelevalve on kogutud andmete kaughindamine (ICH GCP R2 5.18.3), mis on saadud elektroonsete süsteemide (nt eCRF, ePRO jne) vahendusel, ent ei sisalda algandmete kaugmonitoorimist.

Kaugmonitoorimine, mis hõlmab telefonikõnesid, videokõnesid, e-kirju või teisi meetodeid, mille eesmärgiks on saada ülevaadet uuringu edenemise kohta, lahendada uuringu käigus tekkinud  probleeme või vahendada teavet, on lubatud, kui see ei sisalda algandmete kaugmonitoorimist.

Last updated: 10.01.2023